中国药店－菌群平衡与孕育

　　——人体微生态和女性生殖健康之间的相关性

　　专家解读

　　不孕(育)症是一种由多种病因导致的生育障碍状态，女性无避孕性生活至少12个月而未孕，称为不孕症(infertility)，对男性则称为不育症（barrenness)。目前，我国不孕不育发病率在7%-10%，随着医学研究的进步，人们发现不孕症和女性微生态菌群有着密切的联系。

　　在近期召开的中国药店首届零售学术大会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院生殖医学中心主任医师徐步芳教授以《菌群平衡与孕育》为主题，女性生殖健康与肠道菌群、阴道菌群、宫腔菌群的关系作了专业的讲解。

　　近年来我国不孕不育的发生率呈逐渐上升的趋势，从2016年的13.6%上升到2022年的17.6%，我国有数千万人口承受着不孕不育的困扰，从而造成家庭的负担和社会上的负担。

　　而不孕不育的原因有很多，男性占百分之五十的可能因素，比如睾丸炎、附睾炎、前列腺炎、精囊炎、Y染色体缺陷、纤毛不动综合征、酗酒、吸烟、肥胖；女性占百分之四十的因素，比如输卵管堵塞、卵泡发育不良、多卵巢综合征、月经不调、薄型子宫内膜；其中夫妻双方共同因素占百分之十。

　　7年试管，历经磨难，为何这次就成功了

　　2022年11月12日，瑞金医院生殖医学中心报道了这样一个案例：一位渴望孩子的大龄女士，7年内曾有4次试管失败经历。来瑞金医院时卵巢功能低下，AMH＜0.1ng/ml。在长达7年的试管婴儿移植道路上，屡战屡败，屡败屡战，也找不到失败的原因。我们团队经过对该女性子宫内膜微生物菌群组成测定后发现，她宫腔微生物量严重过低。

　　既往人们认为女性的子宫是无菌的，现在的研究发现宫腔不仅不是无菌，还是一个菌种比较丰富的环境，有助于胚胎的着床和发育，其中乳杆菌占绝对优势。所以在后续的治疗中我们使用了足量的阴道用乳杆菌胶囊，给患者进行有益菌群的补充。在接下来的助孕过程中，这个女性一次就怀孕了。胚胎移植后25天，B超检查“宫有早孕，可见胎心胎芽”，在去年6月18日顺产了一个女婴，体重各方面都达标正常。这位女性终于如愿以偿，做了母亲。

　　那为什么通过调整阴道菌群就能“中好孕”呢？其实，女性生殖健康与女性肠道菌群、阴道菌群、宫腔菌群都有着密切关系。

　　肠道菌群与女性生殖健康

　　女性的肠道微生物其实能影响到女性的生殖健康和身体健康，研究表明菌群异常与子宫内膜癌、宫颈癌、多囊卵巢综合症等疾病会产生相关的影响有显著相关性。其实，菌群对于胚胎的发育和母体孕育胎儿的健康也会有很大的影响，比方说胎儿的宫内发育迟缓、早产，甚至更早的是不孕或者早期的流产等等，都跟微生态有联系。

　　一项研究对肠道菌群进行了16S rRNA（V3-V4）测序和代谢组学分析，分为19名正常分娩孕妇组成的对照，和41名流产孕妇组成的研究组。检测结果显示，与对照组相比，流产患者粪便菌群多样性显著降低，且流产患者粪便菌群中普雷沃氏菌属-1、普雷沃氏菌科-UCG-003、月形单胞菌属-1相对丰度显著降低。相关性分析表明，肠道菌群失调与病因不明的流产患者Th1/Th17 介导的促炎状态之间存在关联。

　　另外，多囊卵巢综合征（PCOS）与肠道微生态改变密切相关。PCOS是育龄妇女最常见的内分泌紊乱疾病，易导致 6.5-8.0% 的育龄妇女难以怀孕或不孕，多项研究表明PCOS与肠道微生物组的改变有关。

　　多囊卵巢综合征，这是什么疾病？如果一个女孩子站在你面前，你觉得她比较肥胖，可能还有多毛的表现（这个毛不是指头发，相反这类女孩子可能会脱发，但是她的体毛比较重）。另外脸上有痤疮，这是高雄激素表现。另外一个比较典型的症状就是月经不规律。如果做B超，她可能两侧卵巢看下来有很多卵泡，像串珠一样，密密麻麻，这一类患者就称之为“多囊卵巢综合征”。既往研究认为多囊可能跟多基因异常相关，也可能跟她的生活方式、代谢相关。而最新的研究报道显示，多囊卵巢综合征也有可能跟肠道菌群、肠道微生态有关系。

　　肠道微生物通过调节雌激素轴影响女性生殖健康。肠道微生物可能通过分泌β-葡萄糖醛酸酶来调节雌激素水平，β-葡萄糖醛酸酶活性增加会导致雌激素水平升高，肠道微生物组可能影响女性类固醇激素水平的另一种机制是通过产生短链脂肪（SCFAs）导致雌激素水平的增加，长期高雌激素水平会造成子宫内膜异位症和内膜增生、内膜癌等疾病。类固醇是脂肪代谢产物，肠道微生物组可能会通过产生短链脂肪，使类固醇激素发生改变，从而让它下游的雌激素、雄激素等等都发生一系列的改变，进而造成多囊卵巢综合征等常见的妇科内分泌疾病。

　　阴道菌群与女性生殖健康

　　除了肠道菌群，女性生殖道菌群和生殖健康有更密切的关系。阴道内有多种微生物，有的对人有益，有的对人有害，在正常情况下有益菌和有害菌是动态平衡的。其中，阴道的菌群主要是乳杆菌，在正常情况下对人体有益的乳杆菌占到优势。

　　阴道感染的本质是阴道微生态失衡。当菌群失调，乳杆菌数量减少之后，可能会导致各种炎性疾病。包括各类阴道炎症、阴道的菌群失调等等。它会造成什么情况？首先是不孕。有研究显示：相较正常女性来说，不孕女性的乳杆菌丰度显著下降，而且杂菌比如普氏菌等显著增加。健康女性在月经期、月经后期、排卵期、黄体期的菌群丰度发生正常的变化，这样才能让子宫内膜处于良好的着床状态。但是不孕女性在月经周期的菌群没有规律性的变化，这对胚胎着床来说非常不利。

　　也有研究显示：对于自然流产的女性来说，阴道的乳杆菌的丰度显著减少，而有害菌链球菌显著增加，破坏了有利于胚胎着床的环境，健康女性在阴道和宫颈部位都含有高水平乳杆菌，多卵巢综合征患者在阴道和宫颈部位均显示乳杆菌减少。

　　宫腔菌群与女性生殖健康

　　最后看胚胎着床最关键的部位——子宫。子宫的环境的菌群和女性生殖健康到底存在哪些关联？首先子宫不是无菌的，它是以乳杆菌为主的一类菌群进行定植的宫腔环境。同时，这个环境对于胚胎着床、发育和后续孕育的过程都非常友好。

　　现在很多研究发现宫腔菌群以乳杆菌为主的女性，其胚胎着床率、妊娠率、活产率均高于宫腔菌群以非乳杆菌为主的患者。

　　所以，备孕的女性宫腔微生态非常重要。在目前的情况下，我们用的药都是通过阴道补充益生菌，也就是乳杆菌。大家想想就觉得很奇怪——阴道和宫腔之间其实还是有距离的，中间隔了一个宫颈，宫颈在正常情况下是闭合的，为什么补充阴道的菌会让宫腔的菌能够得到补充和改善?因为女性的生殖道不是一个完全封闭的器官，它是和外界相通的器官，这也是为什么阴道的炎症可以感染宫腔及盆腔。所以阴道补充益生菌，也可以通过这个迁移的作用来到达宫腔，起到治疗和补充的作用。

　　这就是为什么上面那个患者通过调整阴道菌群就能“中好孕”——益生菌作用机制：可以调节阴道、宫腔的微生态，进而提高胚胎着床率和临床妊娠率。

　　（本文根据中国药店全生态伙伴大会“菌脉传承·生命早期1000天——微生态.撬动产业全生态”专题论坛演讲整理）

　　参考文献

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菌群平衡与孕育

【2024年02月上半月刊总第311期】【作者：徐步芳上海交通大学医学院附属瑞金医院】【阅读量：21504】【大 中 小】【打印】


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